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Cell:揭示前列腺癌骨轉移通過産生TGF-β抵抗免疫療法機制
[ 来源:   发布日期:2019-12-05 16:08:59  责任编辑:  浏覽次 ]

在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道扩散到骨骼的前列腺癌会引发骨组织破坏,进而阻碍T细胞的发育,这就会破坏免疫检查点抑制剂的有效性,毕竟T细胞对治疗的成功至关重要。这一发现揭示了为何免疫疗法在很大程度上不能成功治疗前列腺癌骨转移,并指出可能逆转这种抵抗性的组合治疗。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上,论文标题为“Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy”。论文通讯作者为德克萨斯大学MD安德森癌症中心生殖泌尿医学肿瘤学教授、免疫学教授Padmanee Sharma博士。


 

他们的发现还强调了需要以不同的眼光看待转移性癌症。Sharma说,“我们往往认为第4期疾病(stage 4 disease)是统一的,但并非一律如此。我们需要对不同转移部位的免疫微环境进行更多的考虑,以便在我们开发治疗方法时考虑到这些微环境中的不同免疫反应。”

 

研究指向抗TGF-β和抗CTLA-4的組合使用

Sharma及其研究团队发现由肿瘤引起的骨骼破坏导致大量产生转化生长因子-β(TGF-β),这种蛋白可导致辅助性T细胞(Th细胞)极化为Th17 CD4细胞,而不是触发抗肿瘤免疫反应所需的Th1 CD4效应细胞。


 

抗TGF-β治療與CTLA-4檢查點抑制劑聯合作用于T細胞可抑制小鼠模型中的骨轉移瘤生長。Sharma說:“我們正在努力開發抗CTLA-4和抗TGF-β聯合治療轉移性前列腺癌的臨床試驗。”


 

大多数男性前列腺癌患者的癌症进展为转移性去势抵抗性疾病,这种转移性疾病几乎都是致命的。患有第4期前列腺癌的男性患者中约70%~80%会发生骨转移。尽管Sharma及其同事们的近期研究已表明,抗CTLA-4免疫检查点抑制剂(ipilimumab, 易普利姆玛)和抗PD-1免疫检查点抑制剂(nivolumab, 纳武单抗)的组合治疗可帮助某些患有4期前列腺癌的男性患者,但是它在阻止骨转移方面基本失败。

 

爲了理解這個問題,Sharma團隊首先研究了患者治療前後的骨髓,以獲取有關治療抵抗性的線索。他們進一步研究了在轉移性前列腺癌小鼠模型中的觀察結果,並測試了組合治療。


Th1 CD4 T细胞的缺乏

当起作用时,免疫检查点阻断会导致Th1 CD4效应细胞增殖,而这接着导致杀伤性CD8 T细胞的活化和长期记忆细胞的产生。
 

Sharma團隊在使用易普利姆瑪治療的患者的軟組織中發現了大量Th1效應細胞,但這些至爲重要的細胞在骨骼中基本上不存在,相反,在那裏,他們發現了大量Th17細胞。


 

Sharma指出:“重要的是骨骼中沒有Th1細胞。”細胞因子將輔助性T細胞極化爲不同類型,在骨骼微環境中它們會産生大量Th17細胞。Th17細胞的功能尚不清楚。


 

Sharma團隊構建出兩種轉移性疾病小鼠模型---一種代表骨轉移,另一種代表原發性前列腺癌或軟組織轉移的皮下模型。與在人類患者中一樣,使用易普利姆瑪和納武單抗聯合治療可縮小腫瘤並延長患有軟組織轉移的小鼠的存活期,但對原發性前列腺和骨轉移瘤小鼠模型的存活率影響很小。
 

治疗使得软组织和骨骼中的肿瘤浸润性CD4和CD8 T细胞发生增殖,但未能抑制骨转移瘤的生长。 对这些T细胞进行质谱流式细胞技术(Mass cytometry)分析揭示了其中的原因。骨转移瘤中存在的CD4 T细胞仅属于Th17和调节性T细胞(Treg细胞)谱系,但是骨转移瘤中不存在Th1效应细胞。Treg细胞抑制免疫反应。

 

在皮下模型中,在治療前檢測到Th1效應細胞,然後在治療後顯著增加,而Th17細胞和Treg細胞在下降。


TGF-β保護骨轉移瘤

骨髓中Th1細胞的缺乏表明骨微環境中的細胞因子譜不同。Sharma團隊分析了小鼠的荷瘤股骨和無腫瘤股骨中13種細胞因子的水平。他們發現TGF-β的顯著升高可以抑制Th1細胞譜系並促進Th17細胞和Treg細胞的産生。Th17細胞還需要IL-6的存在,正如預期的那樣,IL-6在骨髓中的含量很高。


 

骨轉移觸發了異常的骨骼重塑,並且骨成分被稱爲TGF-β的主要儲存庫。Sharma團隊猜測骨基質重塑導致前列腺骨轉移中的較高TGF-β水平。他們的實驗證實,被腫瘤激活的破骨細胞在侵蝕骨骼表面的同時釋放出過量的TGF-β。

 

爲了在人體中測試這種猜測,他們比較了健康供者和有或沒有骨轉移的前列腺癌患者的骨髓中的TGF-β水平。健康對照者和沒有骨轉移的患者之間的TGF-β水平沒有差異,而發生骨轉移的患者的骨骼中TGF-β異常高。

 
阻斷TGF-β可恢複Th1細胞並增強免疫療法 

易普利姆瑪和納武單抗的組合治療未能阻止發生骨轉移的小鼠腫瘤生長,但是往這種組合治療中添加抗TGF-β可以阻止腫瘤生長。

 

抗TGF-β和易普利姆瑪的組合治療也抑制了骨轉移瘤生長。在骨微環境中,這種組合還增加了Th1細胞的頻率,並降低了Treg細胞。


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