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Science:一種先進的HIV疫苗設計策略嶄露頭角
[ 来源:   发布日期:2019-12-05 15:36:53  责任编辑:  浏覽次 ]

在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员成功地对一种先进的HIV疫苗策略进行了原理验证,这种方法也可能有效地保护人们免受其他致命性传染病的侵害。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses”。
 

斯克裏普斯研究所的科學家們是設計和測試一種新候選疫苗(綠色和藍色)的研究團隊的一部分,這種候選疫苗與HIV廣泛中和抗體的前體(棕褐色)結合,有望成爲HIV多階段疫苗的第一階段。圖片來自Schief實驗室。


這種新的疫苗策略集中在刺激免疫系統以産生針對HIV的廣泛中和抗體(bnAb)。這些特殊的抗體能夠結合到HIV病毒表面上重要的但難以接近的區域,而且這些區域在不同HIV毒株之間的差異並不大,因此它們可以中和許多不同的快速突變的HIV毒株。

 

産生此類抗體的疫苗可以挽救數百萬人的生命和節省數十億美元,並最終可能有助于消除艾滋病這一重大的公共衛生問題。基于一種稱爲“生殖系靶向(germline targeting)”的概念,這種新的策略可能阻止在全球傳播的數百萬種不同的病毒毒株。迄今爲止,實現這一目標還很困難。從未發現有任何候選HIV疫苗能在人體內誘導保護性的bnAb反應。

 

論文共同通訊作者、斯克裏普斯研究所免疫學與微生物學系教授William Schief博士說,“我認爲我們需要一種生殖系靶向策略來開發一種有效的抗HIV疫苗,而且這種相同類型的策略可能有助于制備抵抗許多其他難治的病原體的疫苗。在這裏,通過多個實驗室之間的大力合作,我們證實了一種通用的生殖系靶向策略的可行性。”


 

這項研究吸引了來自不同背景和專業領域的科學家:Schief;論文共同通訊作者、麻省總醫院拉根研究所首席科學官Facundo Batista博士;論文共同通訊作者、拉霍亞免疫學研究所疫苗發現部門教授Shane Crotty博士。Batista說:“這是一個雄心勃勃的項目,需要采取多學科的方法,只有依靠合作才能成功。”


 

這種生殖系靶向方法旨在通過刺激正確的産生抗體的細胞來促進所需的bnAb産生。抗體是由稱爲B細胞的免疫細胞産生的,這些免疫細胞最初處于一種“初始”或“生殖系”狀態。


 

大量生殖系B細胞在血液和其他組織中循環。在病毒感染中或者在接種模擬感染病毒的疫苗後,一些生殖系B細胞將至少微弱地結合到位于病毒表面的結構上。這將刺激這些細胞開始長達數周的成熟過程,在這個過程中,抗體不斷提高它們與病毒表面結合的能力,從而最終能夠中和病毒。


 

針對HIV疫苗的生殖系靶向策略旨在刺激少數B細胞,使得它們能夠成熟爲産生bnAb的細胞。這些研究人員猜測其他制備誘導bnAb産生的HIV疫苗的嘗試失敗了,這是因爲它們沒有刺激足夠數量的“bnAb前體”生殖系B細胞。


 

Schief及其同事們先前在一種特殊情況下展示了一種生殖系靶向策略:bnAb以一種不尋常的方式捕獲HIV。这种新方法功能更强大,这是因为它适用于通过一种更为常见的机制捕获靶标的抗体。此外,这项研究中进行的分析表明这种方法也可能适用于制备針對许多其他难治病原体的疫苗,比如流感病毒、登革热病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和疟原虫。


 

爲了證實這種策略的可行性,Schief和論文共同第一作者、Schief實驗室高級科學家Jon Steichen博士首先選擇了一種已知的稱爲BG18的HIV bnAb作爲測試案例。通過對BG18HIV病毒上的靶標結合在一起時的結構研究,這些研究人員鑒定出這種抗體的HIV捕獲能力的關鍵特征。


 

接下来,他们搜索了一个庞大的人类抗体基因数据库,以便寻找产生的抗体與BG18的關鍵特征天然相同的B細胞。他們隨後使用一種複雜的策略來選擇和進化一組可能潛在地激活多種BG18B細胞(BG18-like B cell)的病毒模擬蛋白。這些蛋白最終將作爲“免疫原”刺激接受疫苗接種的人體中的BG18B細胞。


 

Steichen說,“鑒于B細胞库的组成因人而异,并且随着时间的推移,在同一个人体内也存在差异,因此我们认为需要靶向这些B細胞中的多个以上才有合理的机会在任何给定的疫苗接种者中激活它们中的一个。”


 

在拉荷亞免疫學研究所的Shane Crotty實驗室中,對來自HIV阴性人类捐赠者的血液樣本进行的测试证实这些研究人员设计出的免疫原與正常循环的具有所需的BG18樣特征的B細胞良好地结合。


 

論文共同第一作者、Crotty實驗室高級科學家Colin Havenar-Daughton博士说:“其中的一些B細胞正是我们所寻找的細胞类型。”在斯克里普斯研究所Andrew Ward博士的實驗室裏進行的低溫電鏡分析表明這些B細胞产生的抗体在原子水平上模擬了BG18的結構。


 

麻省總醫院拉根研究所Facundo Batista實驗室在經過基因改造後攜帶BG18前體B細胞的小鼠中开展了实验,他们的实验表明这些免疫原可以激活这些B細胞,从而诱导强效的抗体反應。 


 

論文共同第一作者、Batista實驗室博士後研究員Ying-Cing Lin博士說,“我們培育出攜帶罕見BG18前體和高水平竞争性B細胞的小鼠模型,从而模拟了在人体免疫接种过程中遇到的生理状况。我们发现这些设计出的免疫原刺激BG18前體产生强烈而又特异性的免疫反应,而且所产生的这些抗体显示出它们正在朝正确方向成熟的迹象。”


 

這些研究結果提示著這些研究人員設計出的免疫原可以在旨在誘導BG18和密切相關的bnAb产生的多阶段疫苗的初次接种阶段发挥作用。他们如今计划为随后的疫苗阶段开发免疫原,以“指导”針對bnAb的抗体反應。他们设想了一种最终的HIV疫苗,它結合了上述幾種努力,從而誘發多種類型的bnAb來對抗HIV


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