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一文讀懂免疫治療之超進展
[ 来源:   发布日期:2019-10-21 16:47:46  责任编辑:  浏覽次 ]

近年来,以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)在多种瘤种中均表现出不错的疗效,在肿瘤治疗领域中的地位也日益重要。虽然很多患者在免疫治疗中取得了长期生存获益,但也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象,称为超进展(hyperprogressive disease,HPD)。HPD影响患者的预后,值得一提的是,超进展不是免疫治疗的特有现象,化疗和靶向治疗也有HPD的报道。今天笔者就免疫超进展的发生机制、影响因素、处理原则等进行阐述,与大家一起学习。

 

什麽是HPD?

經免疫治療後病竈體積不減反增,病竈進展較治療前發展更快,在治療後第一次評估時腫瘤生長速度的變化與治療開始前的基線CT掃描相比超過50%,並且預後不佳,這種現象被醫學界稱爲超進展。簡單來說,免疫治療超進展的定義需滿足以下三個條件:①在免疫治療中,腫瘤進展時間小于兩個月;②腫瘤負荷相比于基線期增長超過50%;③免疫治療後腫瘤生長速率(TGR)增加>2倍。

 

免疫超進展的發生率

HPD的發生率在不同的腫瘤類型及不同報道中有比較大的差異,大致發生率在4%-29%之間均有報道,但可能與入組人群及腫瘤類型有關,在黑色素瘤中發生率爲9%,非小細胞肺癌爲8%~21%,胃癌爲11%,頭頸部鱗狀細胞癌爲29%。

 

免疫藥物引起超進展的機制

目前對于免疫藥物爲什麽會引發腫瘤超進展的原因尚未完全清晰。有幾種猜測性解釋:

 

(1)PD1/PDL1很可能只是腫瘤免疫過程中的一種主要分子機制,但是編碼免疫修飾因子的基因的突變或多態性可能造就機體複雜的多樣化免疫通路,促使超進展的發生;

 

(2)PD-1/PD-L1抑制劑在某些情況下可能促進腫瘤的增殖。事實上,免疫系統在機體中扮演著雙重角色,可能會通過誘導DNA的損傷,自由基的生成等導致癌症的發展。

 

如何篩選免疫治療超進展人群?

1. 年龄

Champiat等[1]的研究显示,发生超进展患者的中位年龄高于未发生超进展的患者(65岁vs 55岁, P<0.007),这可能与老年患者免疫细胞、趋化因子、吞噬功能及胞内抗原的杀伤能力减弱等相关,但具体机制不明。

 

2. 远处转移灶数目

2018年,Roberto Ferrara[5]的研究团队发表在JAMA Oncology上一项回顾性研究显示,基线合并多个转移灶的NSCLC患者更易出现超进展。超进展患者与非超进展患者相比,接受PD1/PD-L1治疗前合并2个以上转移灶的患者比例显著更多,分别为62.5% vs 42.6%(P=0.006)。

 

3. 巨噬细胞

Lo Russo等[6]的研究回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者,发现超进展患者与非超进展患者相比,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)无差别,而超进展患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集,使用免疫荧光染色发现,在超进展患者中观察到一种免疫表型的巨噬细胞,其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性,且共表达;与非HPD患者相比具有统计学差异(P <0.0001)。

 

4. MDM2/4扩增

2017年,Kato等[7]在Clinical Cancer Research上报道了基因组变异与超进展关系的研究发现,在155例肿瘤患者中,经抗PD-1/PD-L1单药治疗后,6例存在MDM2/MDM4扩增的患者TTF(治疗失败时间)<2个月;其中4例符合超进展定义,肿瘤体积增加55%~258%,进展速度增加分别为基线的2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍,MDM2/4扩增患者的超进展发生率远高于MDM2/4未扩增患者。另外5例具有DNMT3A突变的患者中,4例患者TTF<2个月。MDM2/4基因和DNMT3A基因突变均与免疫用药超进展密切相关。但这些超进展相关指标目前还处于个案阶段,仍需大量的临床数据支持。

 

5. 遇到超进展该如何处理?超进展的应对原则

(1)首先也是最重要的一點:告知患者。接受免疫治療的患者有權知曉超進展可能是免疫治療"不良反應"之一以及其可能導致的不良影響;

 

(2)在臨床免疫用藥前,需要進行基因檢測,評估發生超進展的風險,在免疫治療過程中,尤其是在免疫治療開始前6-8周,需要密切關注患者情況(>65歲人群需格外注意),積極的輔以動態監控和療效評價,臨床上應該結合患者的體感、症狀是否加重,或在有必要時進行穿刺,查明腫瘤組織中浸潤的是免疫細胞還是真實性進展,從而判斷下一步用藥。

 

(3)一旦確認超進展,首先必須停止免疫治療,用糖皮質激素積極處理,同時給予其他對症輔助治療,維持患者基本生命體征,重者可用免疫抑制劑。情況穩定時,可考慮其他抗腫瘤方案治療。

 

超進展在免疫治療中並不少見,但其具體機制仍舊不明。免疫治療超進展的發現並不會使人們放棄PD-1/PD-L1抗體的臨床實踐,而讓我們更加關注免疫治療的細節問題,從而爲更多患者的精准治療提供指導。

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